Morricone zenei érdeklődését trombitás édesapjától örökölte, első darabjait hatévesen írta, kedvence Weber A bűvös vadász című operája volt. Konzervatóriumi tanulmányait trombita és zeneszerzés szakon végezte, közben többször helyettesítette beteg apját éjszakai klubokban, kevés szabadidejét a hangszerelés töltötte ki.
Előbb a színház, majd a tévé és a rádió számára dolgozott, filmzenét az ötvenes évek közepén kezdett írni, olykor a western világát idéző álnéven (Dan Savio, Leo Nichols). Egykori iskolatársa, a filmrendező Sergio Leone 1964-ben kérte fel, hogy komponáljon zenét Egy maréknyi dollárért című westernfilmjéhez. Munkamódszerük nem volt szokványos, Morricone előbb írta a zenét, a jeleneteket később ehhez igazodva forgatták, sőt a későbbiekben olykor már úgy komponált, hogy egy kockát sem látott a filmből, de ismerte a forgatókönyvet és az összes lényeges információt.
Morricone nevéhez több mint négyszáz alkotás muzsikája fűződik, ezeknek alig tizede western, de köztük van a mára klasszikussá vált Volt egyszer egy Vadnyugat és A jó, a rossz és a csúf. A filmzenében olyan addig mellőzött hangszerek használatával hozott létre maradandót, mint a szájharmonika, a harang vagy az elektromos gitár, zenéi nemcsak a történet aláfestése vagy a hangulat fokozására szolgálnak, hanem fontos dramaturgiai szerepük is van.
Morricone hazáját sosem hagyta el végleg, de a legnagyobb hollywoodi rendezőkkel dolgozott együtt. Írt zenét filmdrámához, vígjátékhoz, kalandfilmekhez, horrorhoz, akciófilmhez (A profi), politikai krimihez (Vizsgálat egy minden gyanú felett álló polgár ügyében, A polip című tévésorozat), Pasolini filmjeihez (Teoréma, Dekameron, Canterbury mesék, Salo, avagy Sodoma 120 napja), hollywoodi szuperprodukcióhoz (Volt egyszer egy Amerika, Zaklatás, Célkeresztben), történelmi (Sacco és Vanzetti, Emlékeim Anna Frankról) és életrajzi filmekhez (A jó pápa - XXIII. János, Karol - A pápa, aki ember maradt) egyaránt.
Öt alkalommal jelölték Oscar-díjra, 1978-ban a Mennyei napok, 1986-ban A misszió, 1987-ben az Aki legyőzte Al Caponét, 1991-ben a Bugsy, 2000-ben a Malena zenéjéért, az amerikai filmakadémia végül 2007-ben életművéért ítélte neki a kitüntetést. Morricone az aranyszobrocskát magához szorítva úgy nyilatkozott: számára az Oscar nem végállomás, hanem új kiindulópont, hogy tovább javuljon a mozi szolgálatában. Művészeti tevékenységét az Oscar-díj mellett számtalan kitüntetéssel ismerték el. Több brit akadémiai (BAFTA) és Arany Glóbusz-díja van, megkapta a Grammy-, a Polar-díjat, az Európai Filmakadémia (EFA) életműdíját, a francia Becsületrend lovagi címét. Idén decemberben az EFA az év legjobb filmzenéért járó díját veheti át a Giuseppe Tornatore által rendezett Senki többet című olasz romantikus drámáért.
Pályafutása során nem egy alkalommal dolgozott magyar művészekkel: zenét szerzett Gyarmathy Lívia A csalás gyönyöre című alkotásához, a Perlasca című olasz-magyar háborús drámához, a Koltai Lajos által fényképezett Malena, illetve Az óceánjáró zongorista legendája című olasz filmhez, valamint az irodalmi Nobel-díjas Kertész Imre Sorstalanság című regényéből készült, Koltai által rendezett filmdrámához.
Morricone karrierje folyamán számtalan zenekart dirigált, az utóbbi években több külföldi koncertturnéján is a Győri Filharmonikus Zenekart vezényelte. Legközelebbi európai turnéján a Modern Art Orchestrával lép fel, februárban Budapesten vezényli legismertebb filmzenéit.
A világhírű olasz művész filmes és televíziós munkái mellett több mint száz egyéb zeneművet komponált, egyebek közt Kantátát Európáért, szimfonikus műveket, továbbá versenyművet trombitára, vonósokra és ütősökre. Ő írta az 1978-as argentínai labdarúgó-világbajnokság hivatalos himnuszát, és dolgozott a Pet Shop Boys brit popduóval is. Az idős mester jelenleg egy történelmi témájú musicalen dolgozik, nemrégiben fejezte be az október elején az olasz partoknál tengerbe fulladt menekültek emlékére komponált művét.